打造豫中南地區(qū)現(xiàn)代化區(qū)域醫(yī)療中心

傳統(tǒng)的腫瘤解剖病理分期 (如TNM分期，包括腫瘤大小、淋巴結轉移數(shù)目、遠處轉移情況)對于預測腫瘤的復發(fā)轉移價值不可低估，是臨床上較成熟的風險評估指標。但由于乳腺癌是一種異質性腫瘤，其在組織形態(tài)、免疫表型、生物學行為及治療反應上存在著極大的差異，傳統(tǒng)病理TNM分期相同的患者對臨床治療的反應及預后可能會有很大差別。近年來，基于DNA微陣列技術和多基因RT-PCR定量檢測的方法對乳腺癌進行的分子分型來預測乳腺癌的復發(fā)轉移風險及其對治療的反應，目前常將基因芯片技術的分子亞型和免疫組織化學結合起來，臨床上通常應用ER、PR、HER-2 及Ki-67可將乳腺癌劃分為4類分子亞型（見附表）。由于不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應和生存截然不同，研究乳腺癌分子標志及分子分型對于指導臨床治療與判斷預后有重要意義。比如臨床上比較棘手處理的“三陰乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均陰性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相當于分子分型的Basal-like型分子表達（特征為基底上皮分子標志物高表達（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相關基因及HER-2或HER-2相關基因低表達），約占全部乳腺癌的10%～15%。三陰乳腺癌5年生存率不到15%，臨床上往往作為一種預后差的乳腺癌類型代表。三陰乳腺癌多見于絕經(jīng)前年輕患者，內臟轉移、腦轉移幾率較高，病理組織學分級較差，多為3級，細胞增殖比例較高，且多伴p53突變，p53、EGFR表達多為陽性，基底細胞標志物CK5/6、CK17也多為陽性。三陰乳腺癌預后與腫瘤大小和淋巴結狀況關系不大，復發(fā)迅速，1-3年是復發(fā)高峰，5年內是死亡高峰，腦轉移發(fā)生率高，迅速出現(xiàn)遠處轉移而導致死亡。“三陰乳腺癌”內分泌治療和曲妥珠單抗（Herceptin）靶向治療無效，治療上依靠化療為主，化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。

表：乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦（2011年St.Gallen共識）

危險等級及內容

低?；颊撸毫馨徒Y陰性且符合以下標準：1，腫瘤直徑小于等于50px。2，腫瘤組織學分級Ⅰ級。3，無脈管瘤栓。4，HER-2無表達或擴增。5，患者年齡大于35歲

中危患者：一，淋巴結陰性且符合以下標準：1，腫瘤直徑大于50px。2，腫瘤組織學分級Ⅱ，Ⅲ級。3，脈管瘤栓。4，HER-2表達或擴增。5，患者年齡小于35歲。

二，腋淋巴結陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2無表達或擴增。

高?；颊撸?/span>

1，腋淋巴結陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2表達或擴增。

2，腋淋巴結陽性（≥4個淋巴結轉移）

乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉歸，患者的預后和治療反應密切相關。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無復發(fā)生存期上存在顯著差異，其中LuminalA型的預后較好，而基地樣乳腺癌預后較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌的患者，三陰性乳腺癌患者無論淋巴結狀態(tài)如何，均更易出現(xiàn)早期復發(fā)。三陰性乳腺癌患者復發(fā)高峰出現(xiàn)于最初3年，并且盡管三陰性乳腺癌患者有更多患者接受了化療，無論是入組到隨訪階段，還是隨訪的最初5年內其遠處轉移、死亡、乳腺癌特異死亡風險都顯著高于非三陰性乳腺癌的患者，但在5年后差異不明顯?；貥尤橄侔ㄈ幮跃佣啵┫鄬τ谄渌麃喰?，對含蒽環(huán)類的AC方案的近期療效較好。

分子分型對輔助治療的影響

最新公布的St Gallen共識將輔助化療的適應癥定義為：高Ki67指數(shù)、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、Her-2陽性、組織學分級為3級。各分子分型應采取不同的療輔助治策略。通常，Luminal A型乳腺癌應采取輔助內分泌治療，而不宜積極化療；LuminalB型中Her-2陰性，Ki67指數(shù)高者選用輔助內分泌治療±細胞毒性治療，而Her-2陽性（不論Ki67指數(shù)如何）患者選用細胞毒治療+內分泌治療+抗Her-2治療；Her-2陽性者采用細胞毒治療+抗Her-2治療；基地樣乳腺癌采用細胞毒治療。對三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療，化療方案應包括含蒽環(huán)類和紫杉類藥物已成共識，環(huán)磷酰胺也被公認有效，目前不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。

輔助化療方案的選擇

既往的研究并不是根據(jù)分子分型設計的，因而難以根據(jù)分子分型進行個體化選擇化療方案，這有待進一步研究。NCCN指南推薦，高危患者可選擇AC×4→T ×4 (具體：ADM60mg/m2d1，CTX600mg/ m2d1，21天1個周期，共4個周期；序貫TXT100 mg/m2d1，21天1個周期，共4個周期。)，FEC×3→T×3（具體：5-Fu500mg/m2d1，EPI100 mg/m2d1，CTX500 mg/m2d1,21天1個周期，共3個周期；序貫TXT100 mg/m2d1，21天1個周期，共3個周期。）TAC×6(具體：TXT75 mg/m2d1,ADM50mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天為1個周期，共6個周期，所有周期均需G-CSF支持。)，密集化療AC-P(2W)(具體: ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14天為1個周期，共4個周期；序貫TAX175mg/m2d1,14天為1個周期，共4個周期，需G-CSF支持。)等方案；中危患者可以選擇CAF×6、CEF×6、TC×4等方案；低?；颊呖梢詰?/span>CMF×6、AC×4-6、EC×4-6,或根據(jù)患者的具體情況不使用化療，單純使用內分泌治療等。

總之，乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉歸、患者預后和治療反應密切相關。但目前臨床上免疫組化檢測沒有統(tǒng)一的檢測和評估規(guī)范，很難確切地進行分子分型。且既往的臨床研究大多不是根據(jù)分子分型設計的，相關的研究需要進一步探索。目前臨床根據(jù)術后復發(fā)風險因素同時結合分子分型來選擇乳腺癌的治療及治療方案。早期乳腺癌的術后輔助治療不同于局部晚期乳腺癌的新輔助治療和轉移性乳腺癌的解救治療，因其在治療過程中不存在可評估療效的病灶，所以在對此類患者制定治療方案的過程中，更應遵照循證醫(yī)學證據(jù)，以使患者的治療獲益實現(xiàn)最大化。