對于許多病人來說，肺癌的靶向治療并不陌生，但對大多數(shù)中國的老百姓來說，這是一個新的話題，許多人了解化療與放療對腫瘤的治療作用，但對靶向治療來說不是十分了解，經(jīng)常會出現(xiàn)有病亂投醫(yī),亂吃藥的現(xiàn)象。下面就國內(nèi)的肺癌靶向治療主要應(yīng)用的三類藥物：酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和多靶點藥物做一簡單的介紹,目的是使我們的病人對靶向治療的藥物有一個正確的認(rèn)識,正確的配合醫(yī)生選擇正確的治療，使病人生活質(zhì)量與生存期最大獲益。
癌細(xì)胞來源于正常細(xì)胞
德國病理學(xué)家維爾嘯說過：“癌是細(xì)胞所發(fā)生的疾病”。癌細(xì)胞是由人體正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化來的，在致癌因素的作用下，引起基因的突變這個變化過程叫做“癌變”。這個過程十分復(fù)雜而漫長，通常需要十年甚至數(shù)十年的時間。
基因突變是癌癥的元兇
要破譯癌癥之謎，首先要破譯基因之謎?；蚴怯⑽?/span>gene的音譯。原意是“開始”、“生育”的意思?；蚓哂心軆Υ婧蛡鬟f遺傳信息將遺傳密碼復(fù)制給下一代的功能。每人都有患癌的可能性，因為每個人身上都有原癌基因。正常情況下不會發(fā)揮作用，但，一旦這種原癌基因被化學(xué)毒物或其它原因激活：如精神創(chuàng)傷與情緒抑郁，都會變成癌基因使人致癌。癌癥既是現(xiàn)代不良生活習(xí)慣誘發(fā)基因突變而導(dǎo)致的生活方式病也是與遺傳相關(guān)的疾病。基因突變是癌癥的元兇，基因突變成為我們體內(nèi)正常工作的信號傳導(dǎo)通路的異常的直接原因，使體內(nèi)的正常的細(xì)胞增殖、分化、代謝和防御的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生了“政變”，導(dǎo)致腫瘤的惡性復(fù)制，迅速在人體內(nèi)占有一席之地。
腫瘤與信號傳導(dǎo)通路的異常
細(xì)胞內(nèi)存在著由許多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成信息網(wǎng)絡(luò)，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是相互聯(lián)系的，形成一張遍布整個細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)。每個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互聯(lián)系和作用，從而協(xié)調(diào)的對各種刺激作出迅速而準(zhǔn)確的響應(yīng)，才能因應(yīng)環(huán)境的變化而變化。不同的基因突變決定了不同腫瘤不同個體信號傳導(dǎo)異常的不同，決定其特殊的生物學(xué)行為，既是疾病的原因，也在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增殖、浸潤、粘附、侵襲、新的腫瘤血管生成，繼而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮著作用，同時決定著腫瘤的發(fā)展速度及對藥物的敏感性。
腫瘤治療的靶點
在腫瘤發(fā)生過程中常有多個控制細(xì)胞生長和分化的信號通路的基因突變，使細(xì)胞無限制的生長,如:我們熟悉的表皮生長因子受體（EGFR）在相當(dāng)一部分的人類腫瘤細(xì)胞存在高表達(dá)，且其所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤生長的另一個重要環(huán)節(jié)是新生血管的生成。腫瘤會刺激血管內(nèi)皮在腫瘤組織中增殖，為其生長提供所必需的營養(yǎng)。選擇關(guān)鍵突變基因或新生血管生成過程中重要步驟作為靶點來治療腫瘤，這就是現(xiàn)在的腫瘤治療新方法-——靶向治療。
如何選擇酪氨酸激酶抑制劑類藥物——吉非替尼和厄洛替尼
在非小細(xì)胞肺癌中，很多病人都存在著表皮生長因子受體(EGFR)高表達(dá)，并且腫瘤的生長依賴著EGFR信號傳導(dǎo)通路。酪氨酸激酶抑制劑：易瑞沙和特羅凱，能抑制表皮生長因子受體EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷EGFR信號通路，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。此類藥物在東方人群中的生存期和見效率要明顯優(yōu)于西方人群，特別喜歡的一句話“這是上帝送給東方人的禮物”。
研究表明，在我國非小細(xì)胞肺癌患者中，有特定的人群，包括女性、腺癌、不吸煙的患者，對易瑞沙和特羅凱治療的見效率高。而且耐受性較好，副反應(yīng)小，大部分是可以耐受的皮疹和腹瀉。使用方便，每天口服一次。但是價格較貴，在我國還是自費藥物，沒有納入醫(yī)保報銷范圍。但中華慈善總會向國內(nèi)的肺癌患者提供治療6月后免費贈藥計劃，對有效的病人減輕了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
什么情況下選擇吉非替尼和厄洛替尼治療呢？
（1）目前國內(nèi)肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)二、三線治療方案：
目前認(rèn)為，在初次化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可以選擇二線化療方案進(jìn)行化療，傳統(tǒng)的化療藥見效率與易瑞沙和特羅凱相似。但對PS評分（一般狀況較差）尤其和并一些并發(fā)疾病的患者，不能耐受化療的病人就要選擇易瑞沙和特羅凱，對病人的生活質(zhì)量及生存期會更獲益。
（2）EGFR抑制劑在一線治療治療中的策略:美國NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南中明示：在一線治療中對EGFR基因突變或擴(kuò)增檢測陽性的病人易瑞沙和特羅凱可以聯(lián)合或不聯(lián)合化療。還有研究顯示一線治療病人生存獲益比二、三線更具有優(yōu)勢，所以目前一些醫(yī)院的研究者嘗試一線的多中心合作，力圖尋找使病人的生存最大化的給藥方式。
（3）另外的策略——為病人爭取更多的治療時機(jī)
臨床上我們經(jīng)常遇到體質(zhì)較差年紀(jì)較大的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者不能耐受化療，我們采用副作用小的易瑞沙和特羅凱治療，為病人爭取時間，希望有機(jī)會得到下一次治療的機(jī)會。臨床經(jīng)驗證明很多病重的肺癌患者經(jīng)過治療后癥狀改善明顯，腫瘤得到控制，從死亡線上被拉了回來，生存期得到了延長，又有機(jī)會參加二線化療及三線化療，有的很晚期肺癌患者生存期能到一年，兩年，甚至三年。
對于一、二和三線治療中PS評分較差的病人，不能耐受化療或不愿意接的病人亦可以首先接受靶向藥物的治療。
（4）對酪氨酸激酶抑制劑敏感與不敏感人群的預(yù)測——基因的檢測（EGFR 突變、EGFR 基因的拷貝數(shù)、K-RAS突變）
研究人員發(fā)現(xiàn)不吸煙與吸煙的肺癌病人可能攜帶兩種遺傳突變中的一種。一類是有關(guān)表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，主要發(fā)生在腺癌、不吸煙，而且女性患者攜帶這種突變的可能性比男性高。這些突變能夠增加病人對易瑞沙和特羅凱治療的高度敏感性。這也說明了為什么亞裔人群對易瑞沙和特羅凱對治療的有效性高于白種人的主要原因之一是亞裔人種的EGFR突變率高于白種人。10-15％的肺癌中發(fā)現(xiàn)了EGFR信號通路中的一種基因KRAS的突變，但是在有EGFR突變的患者中沒有發(fā)現(xiàn)這種基因的突變，多見于男性、白種人和吸煙的病人。所以對吸煙與不吸煙人群的癌癥形成途徑可能不同。但所有的情況都不是100%的，曾有一例男性、吸煙的肺鱗腺癌患者，經(jīng)檢測存在EGFR基因突變，經(jīng)過厄羅替尼治療有效。另外由于作用機(jī)制與劑量的不完全相同，在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)：厄羅替尼對男性、吸煙的EGFR突變的人群仍具有較高的見效率。
分子生物學(xué)檢測EGFR基因突變或擴(kuò)增的患者，對易瑞沙和特羅凱的治療更有效，能達(dá)到70～80%。我院檢測EGFR基因突變的突變率為37.3%.有EGFR基因突變的患者接受酪氨酸激酶抑制劑治療的見效率高50%，高于無突變患者18.9%，但86.4%的病人腫瘤得到控制。
另外的有用的檢測指標(biāo)是K-Ras基因突變，與EGFR突變不存在于同一個體中。如果存在K-Ras突變，則不要應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼，這樣的治療是無效的，而且有可能降低病人的生存時間。
血管生成抑制劑的選擇
當(dāng)腫瘤生長至1～2mm大小后，其繼續(xù)長大必須依賴于新生血管的生成，而血管生成是一個多步驟的復(fù)雜過程，并由多種血管生成因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控所決定的。那么VEGF 在腫瘤的血管生成上起著關(guān)鍵的作用。以血管表皮生長因子作為治療靶點，提供了惡性腫瘤治療又一個新策略。
1、恩度（rh-Endostatin）----重組人血管內(nèi)皮抑制素
我國自行開發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，YH-16）的作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。在對IIIb期或IV期的非小細(xì)胞肺癌患者上市前的研究顯示具有一線治療與化療合用與對照組相比具有較高的見效率與生存期，目前成為中國版的NCCN 指南中作為一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但還更多的研究探索正確的給藥方式、給藥方法及給藥時機(jī)。
根據(jù)以往的治療參加II\\III 期臨床試驗與IV臨床試驗的經(jīng)驗來看，總體副作用小，但對有嚴(yán)重心臟病病史或頑固性高血壓的患者要慎用，在治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查。
2、貝伐單抗（Avastin）
這是2004年獲FDA批準(zhǔn)，世界上首次上市的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑。在腫瘤新生血管發(fā)生中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)起到了關(guān)鍵的作用。隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們找到了藥物，直接作用于腫瘤發(fā)生中關(guān)鍵的突變基因或血管內(nèi)皮生長因子這樣的血管生成關(guān)鍵因子，將它們作為“靶點”，進(jìn)行治療。藥物直接作用于“靶點”，能抑制產(chǎn)生突變的基因，切斷整個信號通路，或者抑制腫瘤新生血管，切斷其營養(yǎng)供應(yīng),”餓死腫瘤”，使腫瘤的生長所需要的營養(yǎng)得不到供應(yīng)，達(dá)到治療目的。
國外在結(jié)直腸腫瘤應(yīng)用廣范，目前E4599研究顯示在肺癌一線治療中與化療合用是第一個具有生存優(yōu)勢的抗新生血管生成靶向藥物。主要的適用人群：無咯血、無正在進(jìn)行中的抗凝治療具有出血傾向、無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期非鱗癌患者。對沒有愈合的傷口的病人需等傷口愈合后再做治療。對有胃潰瘍、高血壓、腎功能不全的病人應(yīng)慎用并監(jiān)測相關(guān)的情況。我院參加的Sail臨床研究顯示13例，主要的高血壓 38.5%，蛋白尿15.4%，鼻出血69.2%，咯血30.8%，血栓栓塞7.7%，頭暈23.1%，唾液增多7.7%，以I、II度為主，有些副作用會在以后的治療中可能會累積更多的經(jīng)驗，目前即將在國內(nèi)上市。
多靶點藥物范德他尼（Zactima,ZD6474）
臨床前和臨床研究表明范德他尼（ZD6474）對甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌有較好療效,日本的一項研究顯示具有較好的臨床效果，見效率高達(dá)44%，令人振奮，且不良反應(yīng)較少.主要適用人群為接受過化療的二線或三線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼和厄羅替尼治耐藥。目前國內(nèi)的病人主要通過國際多中心臨床試驗的方式來接受范德他尼（Zactima,ZD6474）的最前衛(wèi)的治療，我院參加有關(guān)臨床試驗兩項的經(jīng)驗提示具體數(shù)據(jù)因為沒有揭盲，只了解觀察到的副作用：以皮疹為主，副作用小。在中國還沒有上市。
范德他尼是一種多靶點藥物，同時作用于三個靶點：EGFR \\VEGF\\RET。RET激酶也是腫瘤生長的重要因子。研究表明控制腫瘤多條信號表達(dá)藥物的療效優(yōu)于單信號傳導(dǎo)通道抑制劑，成為目前研究及發(fā)展方向，全世界的研究人員致力于有更多的多靶點同時阻斷的腫瘤的生長的信號傳導(dǎo)通路，會有更多的多靶點分子靶向治療藥物問世。
目前的臨床分期水平上仍不能正確的估計病人預(yù)后與療效，已知的癌癥大約200余種,每一種腫瘤有不同的基因突變的亞型, 即使是同一種腫瘤、同一病理類型、同一分期的個體中基因突變的類型都不會相同，遺傳多態(tài)性在個體間是存在顯著差別的，可能導(dǎo)致藥物在藥效和不良反應(yīng)的個體差異。藥物基因組學(xué)從基因水平來揭示差異的遺傳特征，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。
分子的個體化治療是我們治療的根本方向：根據(jù)機(jī)體本身的遺傳變異，基因突變的情況，有針對性地選擇特異性靶點的藥物，根據(jù)病人的基本情況，包括合并的基礎(chǔ)疾病，避免藥物的副作用的疊加及特異體質(zhì)對藥物的不同反應(yīng)對身體的傷害，并確定最適合病人的用藥種類、用藥方式及用藥劑量，從而使病人生活質(zhì)量與生存期最大獲益，使癌癥成為慢性疾病。
