傳統(tǒng)的腫瘤解剖病理分期 (如TNM分期,包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況)對于預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價(jià)值不可低估,是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)。但由于乳腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤,其在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)上存在著極大的差異,傳統(tǒng)病理TNM分期相同的患者對臨床治療的反應(yīng)及預(yù)后可能會有很大差別。近年來,基于DNA微陣列技術(shù)和多基因RT-PCR定量檢測的方法對乳腺癌進(jìn)行的分子分型來預(yù)測乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其對治療的反應(yīng),目前常將基因芯片技術(shù)的分子亞型和免疫組織化學(xué)結(jié)合起來,臨床上通常應(yīng)用ER、PR、HER-2 及Ki-67可將乳腺癌劃分為4類分子亞型(見附表)。
由于不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應(yīng)和生存截然不同,研究乳腺癌分子標(biāo)志及分子分型對于指導(dǎo)臨床治療與判斷預(yù)后有重要意義。比如臨床上比較棘手處理的“三陰乳腺癌”(指ER、PR及HER-2均陰性;Triple-negative breast cancer)的乳腺癌,相當(dāng)于分子分型的Basal-like型分子表達(dá)(特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)(CK5/6或17,EGFR)以及ER或ER相關(guān)基因及HER-2或HER-2相關(guān)基因低表達(dá)),約占全部乳腺癌的10%~15%。三陰乳腺癌5年生存率不到15%,臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表。三陰乳腺癌多見于絕經(jīng)前年輕患者,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高,病理組織學(xué)分級較差,多為3級,細(xì)胞增殖比例較高,且多伴p53突變,p53、EGFR表達(dá)多為陽性,基底細(xì)胞標(biāo)志物CK5/6、CK17也多為陽性。三陰乳腺癌預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大,復(fù)發(fā)迅速,1-3年是復(fù)發(fā)高峰,5年內(nèi)是死亡高峰,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡?!叭幦橄侔眱?nèi)分泌治療和曲妥珠單抗(Herceptin)靶向治療無效,治療上依靠化療為主,化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。
表:乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦(2011年St.Gallen共識)
分子亞型 | 定義 | 治療類型 | 注釋 |
Luminal(管腔或 激素受體陽性) A型 | ER和(或)PR陽性 HER-2陰性 Ki-67低表達(dá)(小于14%) | 單純內(nèi)分泌治療 | Ki-67染色的質(zhì)量控制非常重要。 這一亞型幾乎不需要化療,但要結(jié)合臨床淋巴結(jié)狀況及其他危險(xiǎn)因素綜合而定。 |
Luminal(管腔 或激素受體 陽性)B型 | Luminal B(HER-2陰性): ER和(或)PR陽性 HER-2陰性 Ki-67高表達(dá)(大于等于14%)
Luminal B (HER-2陽性): ER和(或)PR陽性 HER-2過表達(dá)或增殖 Ki-67任何水平 | 內(nèi)分泌治療 ±細(xì)胞毒性治療
細(xì)胞毒性治療 +抗HER-2治療 +內(nèi)分泌治療 | 多基因序列分析顯示,高增殖基因可預(yù)測患者預(yù)后較差。 如果不能進(jìn)行可靠的Ki-67評估,可以考慮一些替代性的腫瘤增殖平谷指標(biāo),如分級。 這些替代指標(biāo)也可用語區(qū)分luminal A型和luminal B(HER-2陰性)型,而對后者是否選用化療及具體化療方案的選擇可能取決于內(nèi)分泌受體水平表達(dá)、危險(xiǎn)度及患者志愿。對于luminal B(HER-2陽性)型的治療,目前并沒有證據(jù)表明可以去除細(xì)胞毒性治療。 |
Erb-B2 (HER-2) 過表達(dá)型 | HER-2陽性(非luminal) ER和PR缺失 HER-2過表達(dá)或增殖 | 細(xì)胞毒性治療 +抗HER-2治療 | 對非常低危(如pT1a和淋巴結(jié)陰性)患者可能考慮不加用全身輔助治療。 |
Basal-like (基底樣)型 | 三陰性(導(dǎo)管) ER和PR缺失 HER-2陰性 | 細(xì)胞毒性治療 | “三陰性”患者和“基底樣”患者有近80%的重合,但前者還包含一些特殊組織學(xué)類型,如低危(典型)髓樣癌及腺樣囊性癌。 基底角蛋白染色有助于判定真正的“基底樣”腫瘤。 |
危險(xiǎn)等級及內(nèi)容
低危患者:淋巴結(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn):1.腫瘤直徑小于等于2cm。2.腫瘤組織學(xué)分級Ⅰ級。3.無脈管瘤栓。4.HER-2無表達(dá)或擴(kuò)增。5.患者年齡大于35歲
中?;颊撸阂?淋巴結(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn):1.腫瘤直徑大于2cm。2.腫瘤組織學(xué)分級Ⅱ,Ⅲ級。3.脈管瘤栓。4.HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。5.患者年齡小于35歲。
二.腋淋巴結(jié)陽性(1-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)且HER-2無表達(dá)或擴(kuò)增。
高?;颊撸?.腋淋巴結(jié)陽性(1-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)且HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。2.腋淋巴結(jié)陽性(≥4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)
乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸,患者的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無復(fù)發(fā)生存期上存在顯著差異,其中LuminalA型的預(yù)后較好,而基地樣乳腺癌預(yù)后較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌的患者,三陰性乳腺癌患者無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何,均更易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)于最初3年,并且盡管三陰性乳腺癌患者有更多患者接受了化療,無論是入組到隨訪階段,還是隨訪的最初5年內(nèi)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡、乳腺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著高于非三陰性乳腺癌的患者,但在5年后差異不明顯?;貥尤橄侔ㄈ幮跃佣啵┫鄬τ谄渌麃喰?,對含蒽環(huán)類的AC方案的近期療效較好。
分子分型對輔助治療的影響
最新公布的St Gallen共識將輔助化療的適應(yīng)癥定義為:高Ki67指數(shù)、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、Her-2陽性、組織學(xué)分級為3級。各分子分型應(yīng)采取不同的療輔助治策略。通常,Luminal A型乳腺癌應(yīng)采取輔助內(nèi)分泌治療,而不宜積極化療; LuminalB型中Her-2陰性,Ki67指數(shù)高者選用輔助內(nèi)分泌治療±細(xì)胞毒性治療,而Her-2陽性(不論Ki67指數(shù)如何)患者選用細(xì)胞毒治療+內(nèi)分泌治療+抗Her-2治療;Her-2陽性者采用細(xì)胞毒治療+抗Her-2治療;基地樣乳腺癌采用細(xì)胞毒治療。對三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療,化療方案應(yīng)包括含蒽環(huán)類和紫杉類藥物已成共識,環(huán)磷酰胺也被公認(rèn)有效,目前不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。
輔助化療方案的選擇
既往的研究并不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的,因而難以根據(jù)分子分型進(jìn)行個(gè)體化選擇化療方案,這有待進(jìn)一步研究。NCCN指南推薦,高危患者可選擇AC×4→T ×4 (具體:ADM60mg/m2d1,CTX600mg/ m2d1,21天1個(gè)周期,共4個(gè)周期;序貫TXT100 mg/m2d1,21天1個(gè)周期,共4個(gè)周期。),F(xiàn)EC×3→T×3(具體:5-Fu500mg/m2d1,EPI100 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天1個(gè)周期,共3個(gè)周期;序貫TXT100 mg/m2d1,21天1個(gè)周期,共3個(gè)周期。)TAC×6(具體:TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天為1個(gè)周期,共6個(gè)周期,所有周期均需G-CSF支持),密集化療AC-P(2W)(具體: ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14天為1個(gè)周期,共4個(gè)周期;序貫TAX175mg/m2d1,14天為1個(gè)周期,共4個(gè)周期,需G-CSF支持。)等方案;中?;颊呖梢赃x擇CAF×6、CEF×6、TC×4等方案;低?;颊呖梢詰?yīng)用CMF×6、AC×4-6、EC×4-6,或根據(jù)患者的具體情況不使用化療,單純使用內(nèi)分泌治療等。
總之,乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉(zhuǎn)歸、患者預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。但目前臨床上免疫組化檢測沒有統(tǒng)一的檢測和評估規(guī)范,很難確切地進(jìn)行分子分型。且既往的臨床研究大多不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的,相關(guān)的研究需要進(jìn)一步探索。目前臨床根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素同時(shí)結(jié)合分子分型來選擇乳腺癌的治療及治療方案。早期乳腺癌的術(shù)后輔助治療不同于局部晚期乳腺癌的新輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療,因其在治療過程中不存在可評估療效的病灶,所以在對此類患者制定治療方案的過程中,更應(yīng)遵照循證醫(yī)學(xué)證據(jù),以使患者的治療獲益實(shí)現(xiàn)最大化。