作者：郭長(zhǎng)學(xué)
心房顫動(dòng)（房顫）是臨床常見(jiàn)的心律失常。腦卒中和血栓栓塞是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，缺血性腦卒中年發(fā)病率約為 5%。
利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，近年來(lái)廣泛用于血栓的預(yù)防和治療，那么，針對(duì)房顫患者，利伐沙班究竟該怎么用？10 mg qd 的用法究竟有沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？今天筆者就此問(wèn)題做一簡(jiǎn)單梳理。
一、適應(yīng)癥不同，用藥劑量不同
利伐沙班說(shuō)明書(shū)詳細(xì)描述該藥用于非瓣膜性房顫患者，推薦劑量 20 mg qd。對(duì)于低體重和高齡（> 75 歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用 15 mg qd。
利伐沙班說(shuō)明書(shū)并未提及非瓣膜性房顫患者10mg qd的用法。
10 mg/qd 的方案只適用于髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換以及腎功能不全（CrCl 30～49 mL/min）的 ACS/PCI 后房顫患者的抗凝治療。
然而臨床上為何經(jīng)常使用 10 mg 這種劑量呢？低劑量的利伐沙班真的適合房顫患者嗎？
二、查閱參考資料并無(wú)依據(jù)
查詢了文獻(xiàn)資料，找到了如下證據(jù)：
01. 藥品說(shuō)明書(shū)
藥品說(shuō)明書(shū)是選用藥品的法定指南，也是治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，看看治療房顫時(shí)，說(shuō)明書(shū)的推薦劑量：
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量；
對(duì)于低體重和高齡（＞75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次；
中度（CrCl 30～49 mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率 15～29 mL/min）患者，推薦劑量 15 mg qd。
顯然藥品說(shuō)明書(shū)并未提及 10 mg 每日一次的用法。也就是說(shuō)在藥品說(shuō)明書(shū)中，10 mg/qd 并沒(méi)有被我國(guó)批準(zhǔn)用于房顫抗凝。
02. 相關(guān)指南共識(shí)
《非瓣膜病心房顫動(dòng)患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》中提到：
新型口服抗凝藥利伐沙班研究中的使用劑量為 20 mg/qd 和 15 mg/qd。
《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南 2015》中提到：
利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫的療效比較研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高危人群（CHADS2 評(píng)分 ≥ 2 分，平均分 3.5 分）患者，利伐沙班（20 mg，每日一次）對(duì)預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的療效不劣于華法林，且顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率均低于華法林。
《利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議—非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中預(yù)防分冊(cè)》中提到：
? 對(duì)于 CHADS2 ≥ 1（具有以下任一項(xiàng)：充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ≥ 75 歲、糖尿病、卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作病史）且無(wú)抗凝禁忌證的非瓣膜性房顫患者，建議利伐沙班 20 mg，1 次/d；
? 對(duì) CrCl 30～49 mL/min 的患者，建議給予 15 mg，1 次/d；
? 對(duì) CrCl 15～29 mL/min 的患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予 15 mg，1 次/d。
《心房顫動(dòng)基層診療指南（2019 年）》中提到：利伐沙班在預(yù)防非瓣膜心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的推薦劑量為 20 mg，1 次/d，與餐同服；若 CrCl 在 15～49 mL/min 間，或高齡、低體重，可用 15 mg，1 次/d。
2021 年 ESC/EHRA 發(fā)布 NOACs 實(shí)踐指南，對(duì)不同情況 NOACs 的標(biāo)準(zhǔn)劑量做出調(diào)整：
針對(duì)房顫卒中預(yù)防，建議利伐沙班 20 mg qd（15 mg qd 若 CrCl ≤ 15～49 mL/min）。
針對(duì) ACS/PCI 后的房顫患者，推薦利伐沙班 15 mg qd，若 CrCl 30～49 mL/min，劑量減為 10 mg qd。
指南對(duì)此的描述為：ACS 患者在發(fā)生急性事件后，正常需服用雙聯(lián)抗血小板治療 12 個(gè)月，高風(fēng)險(xiǎn)患者甚至雙抗時(shí)間更長(zhǎng)。
若患者 ACS/PCI 后一年發(fā)生房顫且有抗凝指征，考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，故建議利伐沙班 15 mg qd 聯(lián)合雙抗治療，1 月后大部分患者即可停用阿司匹林，改為兩聯(lián)治療（一種抗凝藥 + 一種抗血小板藥）。
三、臨床研究的劑量推薦
1）著名的ROCKET-AF研究證實(shí)了利伐沙班20mg qd（CrCl：30～49ml/min 時(shí)調(diào)整為15mg qd），其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)的華法林治療，而治療期間人群分析提示甚至優(yōu)于華法林，同時(shí)降低了重要器官出血、顱內(nèi)出血和致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，利伐沙班20mg qd（CCr：30～49ml/min時(shí)調(diào)整為15mg qd）是房顫卒中防治的標(biāo)準(zhǔn)劑量。特別注意的是，日本完成的J-ROCKET試驗(yàn)[7]對(duì)應(yīng)的劑量是15/10mg qd，原因是基于健康受試者的觀察，發(fā)現(xiàn)日本人接受相同劑量的利伐沙班，其對(duì)凝血參數(shù)的延長(zhǎng)均高于中國(guó)人和高加索人。
2）一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的的研究，探討了利伐沙班不按說(shuō)明書(shū)劑量治療所導(dǎo)致的后果。研究結(jié)果顯示：不依說(shuō)明書(shū)減少劑量的患者，缺血性卒中的發(fā)生概率相較于依照說(shuō)明書(shū)劑量使用的患者增高了2.75倍；而不按說(shuō)明書(shū)規(guī)定減少劑量組并未顯著減少顱內(nèi)出血發(fā)生率；缺血性卒中和顱內(nèi)出血組成的復(fù)合終點(diǎn)方面，不按說(shuō)明書(shū)規(guī)定減少劑量組增高了1.54倍。
3）一篇發(fā)表在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志（JACC）上的文章比較了低劑量利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班在亞洲房顫人群中的有效性和安全性，研究結(jié)果顯示，在亞洲房顫患者人群中，與標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班相比，低劑量利伐沙班發(fā)生心梗風(fēng)險(xiǎn)更高，而栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)相似。
4）在ORBIT-AF Ⅱ注冊(cè)研究中，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，使用低劑量的NOAC，患者心血管再住院率增加，出血風(fēng)險(xiǎn)相似。
5）一項(xiàng)發(fā)表于Heart Rhythm的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOAC相比，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。安全性方面，兩組之間的大出血沒(méi)有顯著差異。
可見(jiàn)，超說(shuō)明書(shū)低劑量使用NOAC缺乏較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，降低劑量給藥可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無(wú)安全性獲益，不推薦常規(guī)使用。
小結(jié)
綜上所述，非瓣膜性房顫使用低劑量利伐沙班（10 mg）尚缺乏較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不推薦常規(guī)使用，建議嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)和指南的推薦劑量給藥，盲目降低劑量給藥，可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無(wú)安全性獲益。
