作者：郭長學
心房顫動（房顫）是臨床常見的心律失常。腦卒中和血栓栓塞是房顫最嚴重的并發(fā)癥，缺血性腦卒中年發(fā)病率約為 5%。
利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，近年來廣泛用于血栓的預(yù)防和治療，那么，針對房顫患者，利伐沙班究竟該怎么用？10 mg qd 的用法究竟有沒有循證醫(yī)學證據(jù)？今天筆者就此問題做一簡單梳理。
一、適應(yīng)癥不同，用藥劑量不同
利伐沙班說明書詳細描述該藥用于非瓣膜性房顫患者，推薦劑量 20 mg qd。對于低體重和高齡（> 75 歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用 15 mg qd。
利伐沙班說明書并未提及非瓣膜性房顫患者10mg qd的用法。
10 mg/qd 的方案只適用于髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換以及腎功能不全（CrCl 30～49 mL/min）的 ACS/PCI 后房顫患者的抗凝治療。
然而臨床上為何經(jīng)常使用 10 mg 這種劑量呢？低劑量的利伐沙班真的適合房顫患者嗎？
二、查閱參考資料并無依據(jù)
查詢了文獻資料，找到了如下證據(jù)：
01. 藥品說明書
藥品說明書是選用藥品的法定指南，也是治療用藥時的科學依據(jù)，看看治療房顫時，說明書的推薦劑量：
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風險，推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量；
對于低體重和高齡（＞75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次；
中度（CrCl 30～49 mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率 15～29 mL/min）患者，推薦劑量 15 mg qd。
顯然藥品說明書并未提及 10 mg 每日一次的用法。也就是說在藥品說明書中，10 mg/qd 并沒有被我國批準用于房顫抗凝。
02. 相關(guān)指南共識
《非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國專家共識》中提到：
新型口服抗凝藥利伐沙班研究中的使用劑量為 20 mg/qd 和 15 mg/qd。
《中國腦血管病一級預(yù)防指南 2015》中提到：
利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫的療效比較研究發(fā)現(xiàn)，對高危人群（CHADS2 評分 ≥ 2 分，平均分 3.5 分）患者，利伐沙班（20 mg，每日一次）對預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的療效不劣于華法林，且顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率均低于華法林。
《利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議—非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊》中提到：
? 對于 CHADS2 ≥ 1（具有以下任一項：充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ≥ 75 歲、糖尿病、卒中或一過性腦缺血發(fā)作病史）且無抗凝禁忌證的非瓣膜性房顫患者，建議利伐沙班 20 mg，1 次/d；
? 對 CrCl 30～49 mL/min 的患者，建議給予 15 mg，1 次/d；
? 對 CrCl 15～29 mL/min 的患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予 15 mg，1 次/d。
《心房顫動基層診療指南（2019 年）》中提到：利伐沙班在預(yù)防非瓣膜心房顫動患者血栓栓塞的推薦劑量為 20 mg，1 次/d，與餐同服；若 CrCl 在 15～49 mL/min 間，或高齡、低體重，可用 15 mg，1 次/d。
2021 年 ESC/EHRA 發(fā)布 NOACs 實踐指南，對不同情況 NOACs 的標準劑量做出調(diào)整：
針對房顫卒中預(yù)防，建議利伐沙班 20 mg qd（15 mg qd 若 CrCl ≤ 15～49 mL/min）。
針對 ACS/PCI 后的房顫患者，推薦利伐沙班 15 mg qd，若 CrCl 30～49 mL/min，劑量減為 10 mg qd。
指南對此的描述為：ACS 患者在發(fā)生急性事件后，正常需服用雙聯(lián)抗血小板治療 12 個月，高風險患者甚至雙抗時間更長。
若患者 ACS/PCI 后一年發(fā)生房顫且有抗凝指征，考慮出血風險，故建議利伐沙班 15 mg qd 聯(lián)合雙抗治療，1 月后大部分患者即可停用阿司匹林，改為兩聯(lián)治療（一種抗凝藥 + 一種抗血小板藥）。
三、臨床研究的劑量推薦
1）著名的ROCKET-AF研究證實了利伐沙班20mg qd（CrCl：30～49ml/min 時調(diào)整為15mg qd），其療效不劣于標準的華法林治療，而治療期間人群分析提示甚至優(yōu)于華法林，同時降低了重要器官出血、顱內(nèi)出血和致命性出血的風險。
因此，利伐沙班20mg qd（CCr：30～49ml/min時調(diào)整為15mg qd）是房顫卒中防治的標準劑量。特別注意的是，日本完成的J-ROCKET試驗[7]對應(yīng)的劑量是15/10mg qd，原因是基于健康受試者的觀察，發(fā)現(xiàn)日本人接受相同劑量的利伐沙班，其對凝血參數(shù)的延長均高于中國人和高加索人。
2）一項來自中國臺灣的的研究，探討了利伐沙班不按說明書劑量治療所導(dǎo)致的后果。研究結(jié)果顯示：不依說明書減少劑量的患者，缺血性卒中的發(fā)生概率相較于依照說明書劑量使用的患者增高了2.75倍；而不按說明書規(guī)定減少劑量組并未顯著減少顱內(nèi)出血發(fā)生率；缺血性卒中和顱內(nèi)出血組成的復(fù)合終點方面，不按說明書規(guī)定減少劑量組增高了1.54倍。
3）一篇發(fā)表在美國心臟病學會雜志（JACC）上的文章比較了低劑量利伐沙班和標準劑量利伐沙班在亞洲房顫人群中的有效性和安全性，研究結(jié)果顯示，在亞洲房顫患者人群中，與標準劑量利伐沙班相比，低劑量利伐沙班發(fā)生心梗風險更高，而栓塞和出血風險相似。
4）在ORBIT-AF Ⅱ注冊研究中，與標準劑量相比，使用低劑量的NOAC，患者心血管再住院率增加，出血風險相似。
5）一項發(fā)表于Heart Rhythm的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOAC相比，接受標準劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞風險顯著降低。安全性方面，兩組之間的大出血沒有顯著差異。
可見，超說明書低劑量使用NOAC缺乏較高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，降低劑量給藥可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無安全性獲益，不推薦常規(guī)使用。
小結(jié)
綜上所述，非瓣膜性房顫使用低劑量利伐沙班（10 mg）尚缺乏較高的循證醫(yī)學證據(jù)，不推薦常規(guī)使用，建議嚴格按照說明書和指南的推薦劑量給藥，盲目降低劑量給藥，可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無安全性獲益。
