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      科普 || 房顫抗凝開(kāi)「利伐沙班 10 mg qd」,這個(gè)醫(yī)囑錯(cuò)在哪?

      來(lái)自: 本網(wǎng) 時(shí)間:2023-12-31 點(diǎn)擊率:

      作者:郭長(zhǎng)學(xué)

         

        心房顫動(dòng)(房顫)是臨床常見(jiàn)的心律失常。腦卒中和血栓栓塞是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥,缺血性腦卒中年發(fā)病率約為 5%。

         

        利伐沙班是一種新型口服抗凝藥,近年來(lái)廣泛用于血栓的預(yù)防和治療,那么,針對(duì)房顫患者,利伐沙班究竟該怎么用?10 mg qd 的用法究竟有沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?今天筆者就此問(wèn)題做一簡(jiǎn)單梳理。

        一、適應(yīng)癥不同,用藥劑量不同

         

        利伐沙班說(shuō)明書(shū)詳細(xì)描述該藥用于非瓣膜性房顫患者,推薦劑量 20 mg qd。對(duì)于低體重和高齡(> 75 歲)的患者,醫(yī)師可根據(jù)患者的情況,酌情使用 15 mg qd。

         

        利伐沙班說(shuō)明書(shū)并未提及非瓣膜性房顫患者10mg qd的用法。

         

        10 mg/qd 的方案只適用于髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換以及腎功能不全(CrCl 30~49 mL/min)的 ACS/PCI 后房顫患者的抗凝治療。

         

        然而臨床上為何經(jīng)常使用 10 mg 這種劑量呢?低劑量的利伐沙班真的適合房顫患者嗎?

        二、查閱參考資料并無(wú)依據(jù)

        查詢了文獻(xiàn)資料,找到了如下證據(jù):

         

        01. 藥品說(shuō)明書(shū)

         

        藥品說(shuō)明書(shū)是選用藥品的法定指南,也是治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù),看看治療房顫時(shí),說(shuō)明書(shū)的推薦劑量:

         

        用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn),推薦劑量是20mg每日一次,該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量;

         

        對(duì)于低體重和高齡(>75歲)的患者,醫(yī)師可根據(jù)患者的情況,酌情使用15mg每日一次;

         

        中度(CrCl 30~49 mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率 15~29 mL/min)患者,推薦劑量 15 mg qd。

         

        顯然藥品說(shuō)明書(shū)并未提及 10 mg 每日一次的用法。也就是說(shuō)在藥品說(shuō)明書(shū)中,10 mg/qd 并沒(méi)有被我國(guó)批準(zhǔn)用于房顫抗凝。

         

        02. 相關(guān)指南共識(shí)

         

        《非瓣膜病心房顫動(dòng)患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》中提到:

         

        新型口服抗凝藥利伐沙班研究中的使用劑量為 20 mg/qd 和 15 mg/qd。

         

        《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南 2015》中提到:

         

        利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫的療效比較研究發(fā)現(xiàn),對(duì)高危人群(CHADS2 評(píng)分 ≥ 2 分,平均分 3.5 分)患者,利伐沙班(20 mg,每日一次)對(duì)預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的療效不劣于華法林,且顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率均低于華法林。

         

        《利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議—非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中預(yù)防分冊(cè)》中提到:

         

        ? 對(duì)于 CHADS2 ≥ 1(具有以下任一項(xiàng):充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ≥ 75 歲、糖尿病、卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作病史)且無(wú)抗凝禁忌證的非瓣膜性房顫患者,建議利伐沙班 20 mg,1 次/d;

         

        ? 對(duì) CrCl 30~49 mL/min 的患者,建議給予 15 mg,1 次/d;

         

        ? 對(duì) CrCl 15~29 mL/min 的患者,抗凝治療應(yīng)慎重,如需要可給予 15 mg,1 次/d。

         

        《心房顫動(dòng)基層診療指南(2019 年)》中提到:利伐沙班在預(yù)防非瓣膜心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的推薦劑量為 20 mg,1 次/d,與餐同服;若 CrCl 在 15~49 mL/min 間,或高齡、低體重,可用 15 mg,1 次/d。

         

        2021 年 ESC/EHRA 發(fā)布 NOACs 實(shí)踐指南,對(duì)不同情況 NOACs 的標(biāo)準(zhǔn)劑量做出調(diào)整:

         

        針對(duì)房顫卒中預(yù)防,建議利伐沙班 20 mg qd(15 mg qd 若 CrCl ≤ 15~49 mL/min)。

         

        針對(duì) ACS/PCI 后的房顫患者,推薦利伐沙班 15 mg qd,若 CrCl 30~49 mL/min,劑量減為 10 mg qd。

         

        指南對(duì)此的描述為:ACS 患者在發(fā)生急性事件后,正常需服用雙聯(lián)抗血小板治療 12 個(gè)月,高風(fēng)險(xiǎn)患者甚至雙抗時(shí)間更長(zhǎng)。

         

        若患者 ACS/PCI 后一年發(fā)生房顫且有抗凝指征,考慮出血風(fēng)險(xiǎn),故建議利伐沙班 15 mg qd 聯(lián)合雙抗治療,1 月后大部分患者即可停用阿司匹林,改為兩聯(lián)治療(一種抗凝藥 + 一種抗血小板藥)。

        三、臨床研究的劑量推薦

         

        1)著名的ROCKET-AF研究證實(shí)了利伐沙班20mg qd(CrCl:30~49ml/min 時(shí)調(diào)整為15mg qd),其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)的華法林治療,而治療期間人群分析提示甚至優(yōu)于華法林,同時(shí)降低了重要器官出血、顱內(nèi)出血和致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)。

         

        因此,利伐沙班20mg qd(CCr:30~49ml/min時(shí)調(diào)整為15mg qd)是房顫卒中防治的標(biāo)準(zhǔn)劑量。特別注意的是,日本完成的J-ROCKET試驗(yàn)[7]對(duì)應(yīng)的劑量是15/10mg qd,原因是基于健康受試者的觀察,發(fā)現(xiàn)日本人接受相同劑量的利伐沙班,其對(duì)凝血參數(shù)的延長(zhǎng)均高于中國(guó)人和高加索人。

         

        2)一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的的研究,探討了利伐沙班不按說(shuō)明書(shū)劑量治療所導(dǎo)致的后果。研究結(jié)果顯示:不依說(shuō)明書(shū)減少劑量的患者,缺血性卒中的發(fā)生概率相較于依照說(shuō)明書(shū)劑量使用的患者增高了2.75倍;而不按說(shuō)明書(shū)規(guī)定減少劑量組并未顯著減少顱內(nèi)出血發(fā)生率;缺血性卒中和顱內(nèi)出血組成的復(fù)合終點(diǎn)方面,不按說(shuō)明書(shū)規(guī)定減少劑量組增高了1.54倍。

         

        3)一篇發(fā)表在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志(JACC)上的文章比較了低劑量利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班在亞洲房顫人群中的有效性和安全性,研究結(jié)果顯示,在亞洲房顫患者人群中,與標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班相比,低劑量利伐沙班發(fā)生心梗風(fēng)險(xiǎn)更高,而栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)相似。

         

        4)在ORBIT-AF Ⅱ注冊(cè)研究中,與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比,使用低劑量的NOAC,患者心血管再住院率增加,出血風(fēng)險(xiǎn)相似。

         

        5)一項(xiàng)發(fā)表于Heart Rhythm的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示,在亞洲患者中,與低劑量NOAC相比,接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。安全性方面,兩組之間的大出血沒(méi)有顯著差異。

         

        可見(jiàn),超說(shuō)明書(shū)低劑量使用NOAC缺乏較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),降低劑量給藥可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無(wú)安全性獲益,不推薦常規(guī)使用。

        小結(jié)

        綜上所述,非瓣膜性房顫使用低劑量利伐沙班(10 mg)尚缺乏較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不推薦常規(guī)使用,建議嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)和指南的推薦劑量給藥,盲目降低劑量給藥,可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無(wú)安全性獲益。

         

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