神經(jīng)纖維瘤病雖然少見(jiàn)，但不可輕視。
Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種常染色體顯性遺傳病，可引起皮膚、骨骼、臟器等的損傷和功能障礙，是目前醫(yī)學(xué)診療的難點(diǎn)之一。
由于公眾對(duì)該疾病認(rèn)知的缺乏，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺少NF1的診療經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致NF1群體容易被誤診、漏診，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，對(duì)患者身體造成無(wú)法挽回的損害。
不僅僅是皮膚表現(xiàn)，NF1可造成多方面危害。
神經(jīng)纖維瘤病在臨床上可分為3種主要類型：NF1、Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）和施萬(wàn)細(xì)胞瘤病，NF1是神經(jīng)纖維瘤病的主要類型，其全球發(fā)病率約為1/3000，沒(méi)有種族和性別差異。因其由von Recklinghausen在1882年首次描述，所以又被稱為von Recklinghausen病，1987年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）首次將其命名為NF1。
作為一種常染色體顯性遺傳病，NF1是由位于染色體17q11.2的NF1基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白失活或表達(dá)下調(diào)，從而產(chǎn)生以神經(jīng)纖維瘤為主要特征的一系列神經(jīng)皮膚損害，可合并各種良性和惡性腫瘤。NF1的臨床癥狀常常表現(xiàn)為多發(fā)咖啡牛奶斑、雀斑、Lisch結(jié)節(jié)、骨骼畸形和認(rèn)知功能障礙，甚至伴有危及生命的多發(fā)神經(jīng)纖維瘤和其它腫瘤，其中多發(fā)咖啡牛奶斑和神經(jīng)纖維瘤是NF1的標(biāo)志性特征。
圖1：牛奶咖啡斑
年齡不同，NF1患者的臨床表現(xiàn)各異。
NF1臨床特征的出現(xiàn)時(shí)間與嚴(yán)重程度因人而異，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和（或）腹股溝雀斑、Lisch結(jié)節(jié)和神經(jīng)纖維瘤。骨發(fā)育不良通常在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)，癥狀性視路膠質(zhì)瘤通常到患者3歲時(shí)發(fā)生。其他腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在患者出生1年后開(kāi)始出現(xiàn)。高血壓可能在兒童期出現(xiàn)，腫瘤惡變也可出現(xiàn)在兒童期，但更常發(fā)生于青春期和成年期。
在《Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)（2021版）》中，也提出了中國(guó)NF1患者的不同臨床表型自然史（圖2：NF1的自然史流程圖）。
圖2：NF1的自然史流程圖
NF1癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，骨骼異?？砂怪鶄?cè)彎及長(zhǎng)骨發(fā)育不良，其中脊柱側(cè)彎常出現(xiàn)在6～10歲或青春期早期。個(gè)人行為上的特征可包括認(rèn)知障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和自閉癥譜系障礙（ASD），同樣多發(fā)于兒童期。腫瘤可包括惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST）、視路膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)瘤，前者在30歲左右最常見(jiàn)，但也可發(fā)生在任何年齡段。
叢狀神經(jīng)纖維瘤（pNF）是NF1的主要特征之一，表現(xiàn)為沿多個(gè)神經(jīng)干和（或）分支形成大的腫瘤團(tuán)塊。pNF在較年輕患者中增長(zhǎng)最快，但18歲以上患者中則很少出現(xiàn)每年腫瘤增長(zhǎng)率超過(guò)20%的情況。大多數(shù)pNF伴隨顯著的臨床癥狀，尤其是在早期易出現(xiàn)疼痛和運(yùn)動(dòng)功能障礙，腫瘤的迅速生長(zhǎng)可伴隨疼痛顯著加重，而較大體積的腫瘤有更大可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙。
一般情況下，NF1可以通過(guò)體檢和評(píng)估患者家族史來(lái)診斷。我國(guó)目前臨床診療中NF1的診斷主要借鑒NIH于1987年共識(shí)會(huì)議上制定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，具體為：
（1）6個(gè)或以上咖啡牛奶斑：在青春期前直徑>5mm或在青春期后直徑>15mm；
（2）2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)pNF；
（3）腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；
（4）視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；
（5）2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)；
（6）特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良或長(zhǎng)骨皮質(zhì)增厚伴或不伴假關(guān)節(jié)；
（7）有一級(jí)親屬（父母、同胞或子女）根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)被診斷為NF1。
如果患者存在其中2種或以上的臨床特征，可診斷為NF1。在2021年，國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組（I-NF-DC）對(duì)1987年制定的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正建議，主要加入了基因?qū)W診斷內(nèi)容，以進(jìn)一步增加診斷的敏感度和準(zhǔn)確性。
在診斷的同時(shí)需要注意需鑒別NF1與其它相似疾病，常見(jiàn)容易誤診的疾病有Legius綜合征、McCune-Albright綜合征、NF2、Noonan綜合征、結(jié)構(gòu)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷綜合征等，以下為常見(jiàn)相似疾病的臨床特征（表1）：
表1：NF1的鑒別診斷
牛奶咖啡斑和神經(jīng)纖維瘤是NF1的顯著特征，但NF1臨床表現(xiàn)遠(yuǎn)不止這些，NF1可累及身體多個(gè)部位與系統(tǒng)（皮膚、神經(jīng)、眼部、骨骼等），且癥狀表現(xiàn)輕重不一，給患者造成了包括容貌和身體功能等多方面影響，嚴(yán)重危害患者身心健康。加強(qiáng)對(duì)NF1的認(rèn)知有利于NF1患者早診斷、早治療，減少疾病給患者帶來(lái)的多方面危害。
